Ngày 1 tháng 10 năm 2010, Mertens được triệu tập vào đội tuyển Bỉ tham dự hai trận đấu vòng loại Euro 2012 với Kazakhstan và Áo bởi huấn luyện viên Georges Leekens.[23] Nhưng phải đến ngày 9 tháng 2 năm 2011 anh mới có trận đấu đầu tiên cho đội tuyển Bỉ trong trận giao hữu với Phần Lan.

Bàn thắng đầu tiên của anh cho đội tuyển Bỉ cũng đến trong một trận giao hữu, trận đấu với Hà Lan ngày 15 tháng 8 năm 2012 và chung cuộc Bỉ đã thắng 4-2.[24]

World Cup 2014

Ngày 13 tháng 5 năm 2014, anh được triệu tập vào đội hình đội tuyển Bỉ tham dự World Cup 2014 tại Brasil.[25] Anh đã ghi bàn thắng duy nhất trong trận đấu giao hữu trước giải đấu với Tunisia.[26] Tại trận mở màn của đội tuyển Bỉ tại World Cup 2014 với Algeria tại Belo Horizonte, Mertens vào sân thay cho Nacer Chadli đã ấn định chiến thắng chung cuộc 2-1 cho đội tuyển Bỉ ở phút thứ 80 của trận đấu.[27] Tuyển Bỉ sau cùng đã vào đến tứ kết của giải đấu trước khi để thua Argentina với tỉ số tối thiểu 0-1 bằng bàn thắng duy nhất của tiền đạo Gonzalo Higuain.

Euro 2016

Anh tiếp tục được huấn luyện viên Marc Wilmots triệu tập tham dự Euro 2016 trên đất Pháp. Tại giải đấu này, anh không ghi được bàn thắng nào nhưng đã có những đường kiến tạo thành bàn để giúp Bỉ lọt vào tứ kết và thua xứ Wales với tỉ số 1-3. Cá nhân Mertens không để lại dấu ấn gì.

World Cup 2018

Đây là giải đấu quốc tế lần thứ hai trong sự nghiệp của Mertens. Ở lượt trận đầu bảng G gặp tân binh Panama, anh là người bàn thắng mở tỉ số trước và chung cuộc Bỉ thắng Panama với tỉ số 3-0. Đội tuyển Bỉ sau đó kết thúc giải với vị trí thứ ba chung cuộc.